Sim, isso funciona se vc só precisa fazer uma vez.

Mas e se eu quiser gerar vários conjuntos (por exemplo, quero gerar vários jogos da mega sena)? Nesse caso, não compensa ficar recriando a lista toda hora, é melhor criá-la apenas uma vez no começo, e depois embaralhá-la várias vezes (nem precisa "resetar" a lista).

Mesmo assim, no caso específico do Python, não vejo motivo pra não usar random.sample, que é feito justamente pra isso (e sem modificar a lista original).